A járvány idején az orvosok transzfundált monoklonális antitesteket (laboratóriumban előállított antitesteket) használnak, hogy segítsék a betegeket a COVID-19 fertőzés elleni küzdelemben. Az UC Davis kutatói most olyan monoklonális antitesteket próbálnak létrehozni, amelyek segíthetnek a krónikus fájdalom leküzdésében. A cél egy nem függőséget okozó havi fájdalomcsillapító kifejlesztése, amely helyettesítheti az opioidokat.
A projektet Vladimir Yarov-Yarovoi és James Trimmer, a Kaliforniai Egyetem Davis Orvostudományi Karának Membránélettani és Biológiai Tanszékének professzorai vezetik. Összeállítottak egy multidiszciplináris csapatot, amelyben sok ugyanaz a kutató volt, akik megpróbálták a tarantula mérgét fájdalomcsillapítóvá alakítani.
Az év elején Yarov-Yarovoy és Trimmer 1,5 millió dolláros támogatást kapott az Országos Egészségügyi Intézet HEAL programjától, amely agresszív kísérlet az ország opioidválságának megfékezésére irányuló tudományos megoldások felgyorsítására.
A krónikus fájdalom miatt az emberek opioidfüggőkké válhatnak. A Centers for Disease Control Nemzeti Egészségügyi Statisztikai Központja becslése szerint 2021-ben 107 622 kábítószer-túladagolás okozta haláleset lesz az Egyesült Államokban, ami közel 15%-kal több, mint a 2020-ban becsült 93 655 haláleset.
"A strukturális és számítási biológiában elért közelmúltbeli áttörések – a számítógépek használata a biológiai rendszerek megértésére és modellezésére – megalapozták az új módszerek alkalmazását antitestek előállítására, amelyek kiváló gyógyszerjelöltek a krónikus fájdalom kezelésére" – mondta Yarov. Yarovoy, a Sai-díj fő előadója.
"A monoklonális antitestek a gyógyszeripar leggyorsabban növekvő területei, és számos előnnyel rendelkeznek a klasszikus kis molekulájú gyógyszerekkel szemben" - mondta Trimmer. A kis molekulájú gyógyszerek olyan gyógyszerek, amelyek könnyen behatolnak a sejtekbe. Széles körben használják az orvostudományban.
Az évek során a Trimmer laboratóriuma több ezer különböző monoklonális antitestet hozott létre különféle célokra, de ez az első kísérlet egy fájdalomcsillapításra tervezett antitest létrehozására.
Bár futurisztikusnak tűnik, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a monoklonális antitesteket a migrén kezelésére és megelőzésére. Az új gyógyszerek a migrénnel összefüggő fehérjére, a kalcitonin génhez kapcsolódó peptidre hatnak.
Az UC Davis projektnek más a célja – specifikus ioncsatornák az idegsejtekben, az úgynevezett feszültségfüggő nátriumcsatornák. Ezek a csatornák olyanok, mint az idegsejtek „pórusai”.
„Az idegsejtek felelősek a fájdalomjelek továbbításáért a szervezetben. Az idegsejtek potenciálfüggetlen nátrium-ioncsatornái a fájdalom kulcsfontosságú közvetítői” – magyarázza Yarov-Yarovoy. "Célunk olyan antitestek létrehozása, amelyek molekuláris szinten kötődnek ezekhez a specifikus transzmissziós helyekhez, gátolják azok aktivitását és blokkolják a fájdalomjelek átvitelét."
A kutatók a fájdalomhoz kapcsolódó három specifikus nátriumcsatornára összpontosítottak: NaV1.7, NaV1.8 és NaV1.9.
Céljuk, hogy olyan antitesteket hozzanak létre, amelyek megfelelnek ezeknek a csatornáknak, mint egy kulcs, amely kinyitja a zárat. Ezt a célzott megközelítést úgy tervezték, hogy megakadályozza a fájdalomjelek csatornán keresztüli továbbítását anélkül, hogy zavarná az idegsejteken keresztül továbbított egyéb jeleket.
A probléma az, hogy a három blokkolni kívánt csatorna szerkezete nagyon összetett.
A probléma megoldásához a Rosetta és az AlphaFold programokhoz fordulnak. A Rosetta segítségével a kutatók komplex virtuális fehérjemodelleket fejlesztenek, és elemzik, hogy mely modellek a legalkalmasabbak a NaV1.7, NaV1.8 és NaV1.9 neurális csatornákhoz. Az AlphaFold segítségével a kutatók egymástól függetlenül tesztelhetik a Rosetta által kifejlesztett fehérjéket.
Miután azonosítottak néhány ígéretes fehérjét, antitesteket hoztak létre, amelyeket aztán tesztelni lehetett a laboratóriumban létrehozott idegszöveten. Az emberi kísérletek évekig fognak tartani.
A kutatók azonban izgatottak az új megközelítésben rejlő lehetőségek miatt. A nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID-okat), mint például az ibuprofént és az acetaminofent, naponta többször kell bevenni a fájdalom enyhítésére. Az opioid fájdalomcsillapítókat általában naponta szedik, és fennáll a függőség kockázata.
A monoklonális antitestek azonban több mint egy hónapig keringhetnek a vérben, mielőtt a szervezet végül lebontja őket. A kutatók azt várták a betegektől, hogy havonta egyszer beadják maguknak a fájdalomcsillapító monoklonális antitestet.
"A krónikus fájdalomban szenvedő betegek számára pontosan ez az, amire szüksége van" - mondta Yarov-Yarovoy. „Nem napokig, hanem hetekig és hónapokig éreznek fájdalmat. Várhatóan a keringő antitestek képesek lesznek több hétig tartó fájdalomcsillapítást nyújtani.”
A csapat további tagjai: Bruno Correia az EPFL-től, Steven Waxman a Yale-től, William Schmidt az EicOsistól és Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos és Robert Stewart (UC Davis).
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Feladás időpontja: 2022-09-29